Descrito en 1968. Habitualmente se inicia en el transcurso del primer mes de tratamiento con un neuroléptico ya sea en su inicio, al aumentar la dosis o agregar un segundo. También al retirar agonistas dopaminérgicos. Se caracteriza por rigidez muscular, alteración de conciencia (confusión sopor, coma), fiebre y disfunción autonómica (taquicardia, fluctuaciones de presión arterial, diaforesis, incontinencia esfinteriana y taquipnea). Es frecuente una leucocitosis superior a 15000 y una creatinfosfokinasa superior a 300.