Afecta directamente las neuronas encargadas de controlar los músculos voluntarios. Esta esclerosis se desarrolla por la muerte de las neuronas motoras. Sus síntomas principales son la pérdida de fuerza en los brazos y las piernas o la incapacidad para mantener el cuello erguido. En etapas más avanzadas, presenta problemas en la articulación de palabras, la deglución y respiración.