El equipo de investigadores de Fleni y CONICET detectó una mutación genética no reportada previamente en uno de los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer familiar: PSEN1. Para su investigación, los científicos estudiaron a los siete miembros de una familia argentina. Esto permitirá importantes avances en el desarrollo del diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
“Cuando encontramos esta variante fuimos a las bases de datos y no estaba descripta. Se trata de una variante muy rara”, explicó Tatiana Itzcovich, primera autora, junto a Patricio Chrem-Méndez, del estudio dirigido por Ezequiel I. Surace, todos integrantes de Fleni. La revista científica Neurobiology of Aging publicó recientemente la investigación de trascendencia mundial.
Itzcovich forma parte del Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas del Departamento de Neuropatología y Biología Molecular de Fleni. Por su parte, Chrem-Méndez se desempeña en el Centro de Memoria y Envejecimiento del Departamento de Neurología Cognitiva de Fleni. “Es una mutación en un gen que ya se sabe que está asociado al Alzheimer”, señaló Itzcovich. “Lo interesante es que esta mutación no estaba reportada a nivel mundial, ni en las bases de datos ni en la literatura científica”, agregó la investigadora.
Los tres genes más comúnmente mutados en la enfermedad de Alzheimer son: PSEN1, PSEN2 y APP. La variante reportada por los investigadores de Fleni se encontró en el gen PSEN1, ubicado en el cromosoma 14. La variante se denomina T119I por el efecto predicho en la proteína. Los resultados de las investigaciones llevadas a cabo por el grupo de científicos arrojaron que la variante T119I de este gen es “probablemente patogénica”.
Hacia el descubrimiento de la mutación
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa irreversible cuya frecuencia aumenta con la edad. Está considerada la demencia más frecuente en mayores de 65 años y uno de sus principales síntomas es la pérdida de la memoria.
La enfermedad puede ser de aparición temprana (antes de los 65 años) o tardía (después de los 65 años). A su vez, existen dos formas principales de la enfermedad: la familiar, poco habitual y determinada genéticamente –y en la que se basó el estudio de Fleni-, y la no familiar o esporádica, que es la que afecta a más del 95 por ciento de los pacientes.
Las investigaciones de Fleni comenzaron cuando se presentó a la consulta del Centro de Memoria y Envejecimiento, un paciente que había comenzado con los síntomas de Alzheimer a los 49 años (considerado el “caso índice”). En general, la enfermedad temprana de Alzheimer se debe a casos familiares, por lo que los médicos le hicieron una serie de preguntas para poder conformar su árbol genealógico. “Esto nos indicó que había al menos una persona afectada en cada generación, lo que hacía sospechar de un tipo de Alzheimer con herencia autosómica dominante. En general, este tipo de Alzheimer es un tipo de Alzheimer familiar, poco común, y suele deberse a mutaciones en alguno de estos tres genes”, explicó Itzcovich.
En total, fueron analizados el caso índice y otros seis miembros de la familia. La mutación T119I fue detectada en el caso índice y otros dos familiares; estos últimos tuvieron edades de comienzo de 54 y 71 años, respectivamente. Estos datos demostraron que si bien las mutaciones en el gen PSEN1 son por lo general la causa de Alzheimer de comienzo temprano, pueden serlo también del tardío.
Para el estudio se llevaron a cabo evaluaciones clínicas y neuropsicológicas y análisis genéticos. El caso índice y uno de los familiares afectados, que también presentó la mutación, se sometieron además a pruebas adicionales como la obtención de muestras de líquido cefalorraquídeo (el líquido que recubre el cerebro) mediante punción lumbar y tomografías por emisión de positrones para el análisis de biomarcadores.
Los biomarcadores son parámetros que pueden ser evaluados en la sangre u otros líquidos o tejidos del cuerpo y pueden reflejar la existencia de una patología. En este caso, se analizaron en la muestra de líquido cefalorraquídeo biomarcadores como las proteínas amiloide-beta, tau y fosfo-tau (en los casos de Alzheimer, la primera suele disminuir y las otras dos aumentar). Por su parte, las tomografías por emisión de positrones utilizando un compuesto que se une al amiloide-beta permiten identificar en qué parte del cerebro se encuentran las placas amiloides, otra característica del Alzheimer.
Un dato anómalo
Tal como indica el procedimiento en estos casos, los investigadores de Fleni comenzaron a consultar las distintas bases de datos que hay sobre la enfermedad a nivel mundial. Pero se encontraron que la mutación del gen PSEN1 no estaba registrada en ALZforum, que cuenta con un listado de todas las mutaciones ya encontradas en genes asociados al Alzheimer; ni en otras como gnomAD, que incluye la frecuencia de todas las variantes identificadas en el genoma humano.
“La mutación que encontramos no estaba reportada. Teníamos el primer caso de un paciente con esta mutación”, señaló Itzcovich. Tras la publicación del estudio, la mutación T119I ya fue incorporada a las bases de datos y está a disposición de la comunidad científica global.
